COVID-19の主たる障害：神経障害の実態と対応

COVID-19の神経障害の頻度

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は発熱、呼吸障害が前景の疾患と広く認識されており、合併症として急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、心血管系合併症（急性期の不整脈、急性心障害、ショック、心停止、症状回復後の心筋炎など）、肺塞栓症や急性期脳血管障害などの血栓塞栓症、炎症性合併症（川崎病に類似した臨床的特徴を持つ多系統炎症性症候群ほか）、サイトカイン放出症候群類似の病態、二次性細菌・真菌感染症ほかが知られている。

わが国ではCOVID-19に伴う神経障害の認識は乏しいが、海外では入院例の36.4%～85%で認められている [1, 2]（神経障害のみの報告、画像所見や検査所見のみの報告、COVID-19確実例以外が混入している報告、解析不十分な報告、バイアスある報告を除く）。なお重症例で目立つが[1, 3]、重症度との関係はないとのまとめ[2]もある。

2020年4月に武漢のHuazhong大学のMaoらは、COVID-19連続214入院例の後方視的観察研究により神経障害は36.4%で認めたと報告した[3]。また呼吸障害が重症であった例では神経障害は45.5%とより高頻度で、急性脳血管障害、意識障害、筋障害を認めたとJAMA Neurol誌に報告した。

同じく2020年4月に仏のStrasbourg大学のHelmsらは、COVID-19連続入院64例中58例の観察研究の結果をN Engl J Med誌に報告した[4]。58例中7例は一過性脳虚血発作、部分てんかん、軽度認知障害等の神経疾患の既往を有していた。Confusion（意識不鮮明、錯乱）は65%、agitation（不穏）は69%、錐体路徴候は67%、頭部MR上、脳灌流障害は100%、軟膜増強効果は62%の例で認められた。

2020年6月、スペインのAlbacete大学のRomero-Sánchezらは、 2020年3月に入院したCOVID-19例841例の後方視的観察研究結果をNeurology誌に報告した[5]。何らかの神経症候は57.4%の例で認められた。病初期には筋痛17.2%、頭痛14.1%、ふらつき6.1%がみられた。嗅覚消失4.9%と味覚異常6.2%は初期に見られる傾向（60%の例で初発症候）があり、非重症例で多くみられた。意識障害は19.6%で認め、高齢者、重症例、進行期に多かった。ミオパチー（筋症）3.1%、自律神経異常症2.5%、脳血管障害1.7%、てんかん発作0.7%、運動異常症0.7%、脳炎、Guillain-Barré症候群、視神経炎も各1例で認めた。神経障害は4.1%の死亡例で主な死因であった。貴重な報告であるが脳血管障害、てんかん発作の頻度が非常に低いことが特徴と言える。また対象例の39%（329例）が重症例で、うち77%の例が集中治療室（ICU）に入室し、197例が入院中に死亡した。

COVID-19の神経障害は上記のように高頻度に認められており、したがって神経障害はCOVID-19 の合併症というよりも主要臨床像の一つと言えよう。

COVID-19の神経障害の臨床像

COVID-19の神経障害の臨床像は、急性脳症，中枢神経系感染症，脱髄疾患，脳血管障害（脳卒中）（とくに脳梗塞），神経筋疾患，横断性脊髄炎など広範でありしばしば重症である[6]【表1】。頻度的には急性脳症、てんかん発作、脳血管障害（脳卒中）、骨格筋障害、大脳白質病変、嗅覚・味覚障害、頭痛、ふらつき等が多いが、脳炎、急性散在性脳脊髄炎、中枢神経系脱髄、急性壊死性出血性脳症、横断性脊髄炎、Guillain-Barré症候群、Miller Fisher症候群等も報告されている。

表1

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の神経障害

永山正雄　BRAIN and NERVE 2020; 72: 1067-1072

このため症候学的には，救急外来・ER（emergency room）・ICUなどでのfirst encounter 時に、意識障害（意識レベルの障害，意識内容の障害＝意識変容），てんかん発作（痙攣性，非痙攣性）を認めることが多い。2020 年4 月，一般社団法人日本神経学会と一般社団法人日本神経救急学会は合同で「脳神経内科当直医のための，新型コロナ感染を配慮した意識障害等の神経症候を呈する患者への救急外来対応マニュアル（ver 1）」を公表した[7]。このマニュアルは，救急外来で意識障害等の神経症候を呈する患者の診療の指針として役立つことを目指して作成した。必要に応じてご参照戴きたい。

2020年7月、英国University College London, Queen Square Institute of Neurologyは、神経障害を脳症，炎症性中枢神経系症候群、脳血管障害、Guillain-Barré症候群、神経叢障害、その他に分類しそれぞれの臨床像をまとめBrain誌に報告した[6, 8]【表２】。症例数は多い順に炎症性中枢神経系症候群、脳症、脳血管障害、Guillain-Barré症候群の順であった。神経障害が現れるまでの日数が最も短いのは急性脳症で4.5日であった。逆に神経障害が現れるまでの日数が最も長いのは自己免疫病態が関与するGuillain-Barré症候群で13日であった。

表2

神経障害を呈したCOVI-19患者43名の臨床像のまとめ

Paterson RW, et al./Univ. College London, Queen Square Institute of Neurology, Brain 2020 July 8 邦訳：永山正雄　BRAIN and NERVE 2020; 72: 1067-1072

2020年12月、米国Boston大学のAnandらは、Bostonのsafety-net hospital（法的義務または使命により、保険の状態や支払い能力に関係なく個人に医療を提供する米国の医療センターの一種、医療保険未加入者が多い）に入院したCOVID-19例74例（51%はBlack/African-American）の後方視的観察研究結果をNeurology Clinical Practice誌に報告した[9]。来院時神経症候は、多い順に意識変容53%、筋痛24%、頭痛18%、振戦9%、ふらつき7%、歩行不安定4%、意識障害4%、嗅覚障害3%であった。最終診断は、多い順に中毒性・代謝性脳症35%、てんかん発作20%、虚血性脳血管障害（主に脳梗塞）20%、運動異常症9%（ミオクローヌス5例、浸透圧脱髄症候群1例、振戦1例）、末梢神経障害8%、出血性脳血管障害4%であった。

神経障害の発症時期については全身障害，呼吸障害よりも遅れることが多いが，神経障害の病型によっても異なる[10]【図１】。

図1

神経障害を呈したCOVID-19患者における陽性診断検査、臨床像、神経障害機序のタイムライン

Mark A Ellul, et al. Lancet Neurol, September, 2020 邦訳：永山正雄　BRAIN and NERVE 2020; 72: 1067-1072

COVID -19の神経障害の病理

COVID-19の剖検報告は少ないが、2020年10月、独Hamburg-Eppendorf大学のMatschkeらは神経病理学的所見を詳細に報告した[11]。対象期間中に110人がCOVID-19疑いで死亡、このうちPCR検査陽性の43人（51〜94歳）の脳病変、とくに嗅球、上前頭回、大脳基底核、脳幹、小脳半球病変が検討された。対象例の30%は神経変性疾患、てんかんなどの神経疾患の既往があった。剖検上、53%の例で軽症〜中等症の脳浮腫を認め、14%の例で新鮮虚血性病変がみられたが、総じて神経病理学的変化は軽度であった。新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) RNAは53%の例の脳で検出され、SARS-CoV-2蛋白質も多くの例の下部脳幹に始まる脳神経、脳幹に認められた。しかしウイルスの存在と神経病理学的変化の重症度には関連は見られなかった。 

COVID-19の神経障害の病態

COVID-19の神経障害の病態の全貌はまだ解明されていないが、2020年4月、英国University of CambridgeのNeedhamらが提案したシェーマを【図2】に示す[12]。

図2

COVID-19におけるさまざまな神経障害の病態

Needham EJ, et al./Univ. of Cambridge, Neurocrit Care, April, 2020 邦訳：永山正雄　BRAIN and NERVE 2020; 72: 1067-1072

その後の知見を踏まえて、2020年10月、筆者がまとめた神経障害の病態の全体像を【表3】に示す[6]。COVID-19の神経障害の病態は大きく非免疫性、免疫性の病態に分けられる。神経系への直接的なウイルス侵入は稀であることが剖検所見からも示されており、超急性期の代謝障害、敗血症、ウイルス血症等によるサイトカインストーム、低酸素性虚血性障害が急性脳症をきたす。なおCOVID-19はしばしば原因不明の急性心停止を合併することが示されており筆者らも経験しているが、この場合、低（無）酸素・虚血後脳症の病態を呈する。一方、COVID-19にはさまざまな機序により血栓症が合併しやすい。また敗血症性ショック等による血圧低下も生じやすい。さらにSARS-CoV-2の受容体タンパク質（ACE2受容体）結合による二次性血液脳関門破綻も加わり脳血管障害、とくに脳梗塞や脳浮腫を生じやすい。免疫性病態に関しては、自己免疫性に脱髄性疾患（急性散在性脳脊髄炎、大脳白質病変ほか）や神経筋疾患（Guillain-Barré症候群、Miller Fisher症候群、ほか）が生じたり、全身性炎症が生じる。

表3

COVID-19における神経障害の病態の全体像

永山正雄　BRAIN and NERVE 2020; 72: 1067-1072

Guillain-Barré症候群に関しては、2020年12月に英国University College LondonのKeddieらは、疫学コホート研究の結果、Guillain-Barré症候群の急増はCOVID-19蔓延後には認められなかったことをBrain誌に報告し、COVID-19とGuillain-Barré症候群発症に関連性は認められなかったと報告している[13]。

見逃されやすいCOVID-19の神経障害

急性脳症は見逃されやすいCOVID-19の代表的かつ頻度の高い神経障害である。急性脳症に関する公式の定義はないが、中枢神経系に炎症、血管障害などの明確な病態が存在しない、あるいは疑われないにもかかわらず、中枢神経系の浮腫により広範な脳機能障害が生じ、せん妄状態や意識障害、痙攣などが急激に出現する。頭部画像上、責任病変がみられずに診断不明とされた意識障害例は、しばしば急性脳症であり重症病態である。

意識障害はCOVID-19の呼吸障害によりもたらされるのみならず、神経障害によっても生じている可能性を常に念頭におく必要がある。

てんかん発作はCOVID-19例でもしばしばみられるが、痙攣発作のみならず非痙攣性発作、非痙攣性てんかん重積状態（nonconvulsive status epilepticus, NCSE）の報告はCOVID-19例でも増えつつある。NCSEの多彩な臨床像は著者と米国Johns Hopkins大学神経学講座との共同研究ほかにより明らかにされたが、凝視、反復性の瞬目・咀嚼・嚥下運動、自動症を呈するほか、昏睡状態、遷延性無呼吸発作、心静止、呼吸停止による突然死、認知症、さまざまな高次脳機能障害などがみられる [14]。

嗅覚・味覚障害は当初、COVID-19初発症候、耳鼻咽喉科的合併症として報告されたが、実際には嗅神経、眼窩前頭皮質等の障害の関与が指摘されており、神経障害としての認識が必要である。

2020年11月、英国University College LondonのMerelloらは、COVID-19に伴うParkinson病、パーキンソニズムのリスクについてLancet Neurol誌で指摘した [2]。

重症例のみならず、たとえ軽症であってもCOVID-19罹患後、長期にわたって不安感、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、認知障害（brain fogを含む）、うつなどの長期的な症候が残り得ることが指摘されている[15]。これらの症候は、postinfectious disordersの一つとしてのpost-COVID-19 syndrome（COVID-19後症候群）として位置付けることが可能である[15, 16]。 

感染症パンデミックと脳神経系の救急・集中治療

重症疾患・病態に対する集中治療、ICUの嚆矢と感染症パンデミック、脳神経系の救急・集中治療の間には歴史的に密接な関係があることはあまり知られていない。本格的な集中治療、ICUの形態は、欧州での急性灰白髄炎（ポリオ）流行を契機として1940年代後半にデンマークで始まった[17]。デンマークの麻酔科医イプセン（Bjørn Aage Ibsen、1915〜2007) が、コペンハーゲン市立病院でそれまでの鉄の肺の治療に対して気管切開下の用手的陽圧換気によってポリオによる神経障害である呼吸筋麻痺に対処した。これが事実上、本格的なICU、脳神経集中治療、脳神経集中治療室（Neuro-ICU）の始まりとされ、1箇所に重症患者を集め優秀な医師、看護師による治療を行うことの有効性が認められた。

COVID-19の病態はポリオとは異なるが、多くの例で呼吸障害が前景となる点では同一であり、実際、重症神経疾患患者を診療するNeuro-ICUが大学病院、主要病院に設置されている欧米、とくに米独では脳神経管理、人工呼吸を含めた全身管理が可能なNeuro-ICUがCOVID-19診療上も大きな役割を果たしている。この点に関しては、2020年9月の第61回日本神経学会学術大会（阿部康二大会長）緊急シンポジウムで筆者が米国Harvard大学Brigham and Women’s Hospitalおよび米国Johns Hopkins大学のNeuro-ICUと共同で指摘、報告した。 　

感染症パンデミックや戦争は医学、医療を進歩させる契機となるが、今回の不幸なコロナ禍によっても医学、医療の進歩がもたらされつつある。

おわりに

本稿ではCOVID-19の神経障害について最新の知見をご紹介した。

COVID-19の神経障害は高頻度かつ多彩であり、神経障害はCOVID-19 の合併症というよりも主要臨床像の一つと言えよう。

意識障害，てんかん重積状態，脳血管障害をはじめとする神経救急・集中治療を要する病態は、あらゆる救急受診・搬送例の40〜60%、非神経疾患によるICU入室重症例であっても20%以上を占める。

COVID-19例および神経障害例では、ある程度治療可能であるにもかかわらず見逃されている神経障害、COVID-19が相当数にのぼる可能性がある。したがって、神経障害を呈する救急例、重症例ではたとえ呼吸障害が前景でなくともCOVID-19の有無を適宜評価する必要があり、逆にCOVID-19例、とくに重症例では神経障害について医療面接（病歴）、身体診察、頭部画像診断等によりスクリーニングする必要があることを強調したい。

神経障害を伴うCOVID-19例、とくに重症例では、脳死判定、臓器組織提供に大きな影響、多くの留意事項があるが、ここでは米国における代表的な２つの指針[1][18]、筆者らによるinternational expert panel review[19]の引用に留める。

［引用文献］

1. Brigham and Women’s Hospital COVID-19 Clinical Guidelines. https://bwh.covidprotocols.org
2. Merello M, et al. SARS-CoV-2 and the risk of Parkinson’s disease: facts and fantasy. Lancet Neurol. 2020; S1474-4422(20)30442-7. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30442-7. 
3. Mao L, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020; 77: 683–690.
4. Helms J, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020; 382: 2268-2270.
5. Romero-Sánchez, et al. Neurologic manifestations in hospitalized patients with COVID-19: The ALBACOVID registry. Neurology 2020; 95: e1060-e1070.
6. 永山正雄. COVID-19の神経障害と救急外来・ER・ICUでの対応. BRAIN and NERVE 2020; 72: 1067-1072.
7. 日本神経学会, 日本神経救急学会: 脳神経内科当直医のための, 新型コロナ感染を配慮した意識障害等の神経症候を呈する患者への救急外来対応マニュアル（ver 1）. 2020 https://www.neurology-jp.org/covid/20200415_01.html
8. Paterson RW, et al. The emerging spectrum of COVID-19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings. Brain 2020; 143: 3104-3120.
9. Anand, et al. Neurologic findings among inpatients with COVID-19 at a safety-net US hospital. Neurol Clin Pract published online December 9, 2020. DOI 10.1212/CPJ.000000000000103
10. Ellul MA, et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol 2020; 19: 767-783.
11. Matschke J, et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. Lancet Neurol. 2020; 19: 919-929. 
12. Needham EJ, et al: Neurological implications of COVID-19 infections. Neurocrit Care 2020; 32: 667-671
13. Keddie S, et al: Epidemiological and cohort study finds no association between COVID-19 and Guillain-Barré syndrome. Brain 2020; awaa433. doi: 10.1093/brain/awaa433. Epub ahead of print. PMID: 33313649.
14. Nagayama M, et al. Novel clinical features of nonconvulsive status epilepticus. F1000Research 2017; 6: 1690-1703.
15. Perrin R, et al: Into the looking glass: Post-viral syndrome post COVID-19. Med Hypotheses. 2020; 144: 110055. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110055.
16. Novak P. Post COVID-19 syndrome associated with orthostatic cerebral hypoperfusion syndrome, small fiber neuropathy and benefit of immunotherapy: a case report. eNeurologicalSci. 2020; Dec;21:100276. doi: 10.1016/j.ensci.2020.100276. Epub 2020 Sep 20. 
17. 永山正雄. Critical care neurologyの現状と課題. In; 永山正雄、濱田潤一、三宅康史編著. 神経救急・集中治療ハンドブック; Critical Care Neurology第２版. p7-p15, 2017.
18. Addendum to Emory Healthcare’s Brain Death Determination Policy effective 04/17/2020 https://www.emoryhealthcare.org/ui/pdfs/covid/medical-professionals/Brain Death Testing in the Setting of COVID-19.pdf
19. International expert panel. Stroke care during the COVID-19 pandemic – international expert panel review. Cerebrovascular Diseases 2021; (in press)